揚州水產運輸聯盟

GMP六大系統---物料系統

圣云翰咨詢2020-02-15 07:51:41

1、構建物料系統的目的

物料系統檢查過程中,對中間產品(中間體),最終產品(原料藥)所使用的包括水、氣在內的原料、容器/栓塞及中間產品(中間體)、最終產品(原料藥)的管理方法是否合規,開展生產活動時的遵守狀況、管理狀態是否符合要求進行調查。

? ? 確認內容包括:操作規程(SOP)?記錄、物料接收、分類、分區域保管、標簽管理、出入庫管理、不合格品管理、設施及設備的3Q確認、設備?儀器管理、校驗、衛生管理、環境管理、出貨放行、教育培訓等方面。


2、物料系統的確認內容

和上一篇“廠房設施與設備系統”一樣,作為物料系統檢查的確認手段及方法,厚生勞動科學研究費補助金(醫藥品?醫療器械等調整科學綜合研究事業)、GMP檢查方針?方法研究(平成17年(2005年)度? 分擔研究報告書)中提出日本藥政部門實施GMP符合性調查時,可以有效地運用檢查表。(詳細內容可參考以下鏈接瀏覽。

http://www.nihs.go.jp/drug/PhForum/GMP2006.pdf ) ? ? ? ?

對“廠房設施及設備系統”中列出的每一個確認項目補充了部分說明,同時從檢查表中整理出檢查重點,希望大家對照確認一下所在公司的當前狀況是否合規?!?/span>

另外,和上篇一樣,下述各確認項的句末括號中也標記了該條內容的出處,具體參考如下:

省令:《醫藥品及醫薬部外品的生產管理及質量管理基準的省令(GMP省令第179號)、平成16年(2004年)12月24日》

硬件設施省令:《藥局等構造設備規則、 昭和36年(1961年)2月1日》

GMP指南:《醫藥品制劑GMP指南、平成16年(2004年)度厚生勞動科學研究報告書》


1、操作規程(SOP)?記錄

有關“物料系統”的操作規程?記錄,“管理監督系統”中的文件管理要求制定操作規程類文件,產品、原輔料等倉儲管理有關的操作規程的編寫也符合此條要求。上一篇“廠房設施及設備系統”中,該項也是確認內容之一,其中必須確認設備設施的設計維護等相關內容是否形成文件規范。

?“物料系統”中必須關注倉儲管理,確認下述各項目的步驟是否清晰明確。

關于記錄,和“管理監督系統”中提出的“數據完整性”要求一致,“物料系統”也必須保證符合數據完整性原則。

?生產企業等應該編寫適用于本企業的生產管理標準操作規程。操作規程中應記載“產品等”的保存、生產過程控制及其他必要的項目內容(省令第8條第2項

□ Yes  □ No


?質量部門會同制劑的制造銷售企業對原輔料及包材的供應商進行評估,從審核批準合格的供應商處采購(GMP指南6.11)  

□?Yes  □ No


?關鍵物料及包材的供應商與生產商如若不同,須掌握該物料生產商的名稱(企業法人名稱 如有)及生產地址(企業法人辦公室所在地 如有)等信息。(GMP指南6.12) 

□ Yes  □ No

???

2、物料接收管理?

物料接收管理中必須要確認以下項目內容:首先原輔料、包材供應商是否是質量部門審核批準的合格供應商;審批程序是否已形成文件規范;符合性審查是否全部完成;產品質量回顧中是否對原輔料、包材驗收時檢驗結果進行評估等。

?生產企業等應要求生產部門根據操作規程等,實施以下各項與生產管理相關的業務內容。

五 產品等應按批存放,包材應按包裝單位合理存放,有序安排進出入庫。同時編寫相關完整記錄并保存(省令第10條第5號)?!  ?Yes  □ No


?新進廠物料與現有的庫存(包括大容量儲槽中的現有溶劑等)混合前,必須事先對新進廠物料進行檢驗分析,經檢驗合格后才可予以放行。為防止新進廠物料與現有庫存中發生混淆應建立必要的書面規程。(GMP指南6.21)。?

□ Yes  □ No


?質量管理部門會同制劑的制造銷售企業,對關鍵原料及包材的供應商進行評估。(GMP指南6.10)。

□ Yes  □ No


3、分類、分區域保管?? ???

原輔料、包材及產品必須有序存放在事先規定的不同區域。倉庫要有標有倉庫區域的平面圖,圖上標明各區域貯存類別,同時現場也必須用明確的標識標出。對于要求低溫儲存的物料或產品,必須建立適當的溫度監控程序,在設定好的溫度環境下儲存。

此外,倉庫區域平面圖中須標出不合格品的儲存區域,同時嚴格要求實施上鎖管理。對不合格品實施的上鎖管理中,要制定鑰匙控制及管理要求,質量部門必須明確規定鑰匙由專人管理,未經允許,不得私自動用。

?有關省令第10條第5號中產品等及包材“正確、合理地存放,有序地安排出入庫。同時制成相關完整記錄并保存”的具體內容如下。

A:產品、原輔料及包材應明確存放在不同的區域。

B.產品等及容器(制造銷售申報材料或公文中規定了規格標準及檢驗分析方法),要求按照不同種類,將檢驗分析前后的狀態用清晰醒目的標識標明,或分區存放。此外,當分析結果判定為“不合格”時,應將該類產品及容器與其他物料隔離,分區存放。(不成批的血液制品除外)

C.不成批的血液制劑相關的產品等及包材(標簽及包裝材料除外),要求按照不同種類,將檢驗分析前后的狀態用清晰醒目的標識標明,或分區存放。此外,當分析結果判定為“不合格”時,應將該類產品及包材與其他物料隔離,分區存放。(藥食監麻發第033011號第3章第3條10-(10))?!?/span>

□ Yes  □ No


?原輔料及包材的使用、存放應當能夠最大限度地避免分解、污染及交叉污染(GMP指南6.40)?!?/span>

□ Yes  □ No


?倉儲區域的原輔料及包材,應根據其性質有序分批貯存和周轉,發放應采用“先進先出”原則(特殊情況除外)(GMP指南6.42)?! 酢es  □ No


4、標簽管理

倉庫中存放的所有產品、原輔料及包材均應有清晰醒目的標簽,標明其質量狀態(待驗/合格/不合格/批準放行/拒絕放行等)。堅決杜絕發生:使用未經檢驗分析處于待驗狀態的原輔料、包材,及將拒絕放行的產品錯誤放行等情況。

?盛裝原料及包材的容器應貼上正確的標簽。標簽上至少應記錄以下內容。同時,當按照批次或其他單位進行挪動時,應可根據標簽信息識別各批次的狀態。此外,采用完全計算機化倉儲管理系統進行識別的,物料、產品等相關信息可不必以書面可讀的方式標出。

1) 品名

2) 批號或管理代碼(企業內部使用的流水號)

3) 內容物的質量狀態(例如:“隔離中”、“檢驗分析中”、“合格品”、“不合格品”、“退貨”、“召回品”等)

4) 必要時,標明有效期、貯存期或復驗期(GMP指南6.24

□ Yes  □ No


5、出入庫管理

原料、包材等物料接收時,要求不使用生產商的物料編號,必須設定企業內部使用的管理代碼(流水號)。這是因為如果按照生產商的物料編號,出現同一批次分批交貨(不同日期抵達)的情況,就不能充分實施先進先出(FIFO)的管理原則。

此外,產品、原輔料及包材的出入庫情況使用完全計算機化倉儲管理的情況,要注意所有的倉儲區物料、產品等都必須受計算機化系統(CSV)的控制。

?(10) 有關省令第10條第5號中產品等及包材“正確、合理地存放,有序地安排出入庫。同時制成相關完整記錄并保存”的具體內容如下。

⑥關于產品的保存及出入庫管理,須詳細記載不同產品、不同批次的入庫時間、入庫數量、貯存中采取的措施、發放時間、發放數量及發貨地址等,并制成完整記錄。(不成批的血液制劑除外)(藥食監麻發第0330001號第3章第3項第10條-(10)

□ Yes  □ No


6、不合格品管理

3所述分類、分區域保管中也強調了對不合格品必須實行隔離、上鎖管理。除了實施上鎖管理以外,還必須及時作銷毀處理(禁止長時間放置不管)。要求必須在操作規程中明確規定從判定為不合格品到實際銷毀的期限、銷毀方法等。

?生產企業等事先指定的專門人員,對有質量問題的產品實施召回時,應根據操作規程,對召回產品進行一段時間的隔離存放并妥善處理。(省令第17條第1號)。

□ Yes  □ No


7、設施及設備的符合性確認

關于產品、原料及包材的倉儲設施(倉庫設施),必須對其符合性進行確認(3Q確認)。除了設施及設備的符合性確認(保證設施無裂縫、縫隙等)外,還必須獲取及分析為設置溫濕度監控點提供依據的數據(溫度分布驗證)。

?施行規則第26條第1項第5號及第2項第3號的分類、和施行規則第36條第1項第5號及第2項第3號的不同類別的生產企業,其制造所的廠房設施及設備的基準要求如下。

一 為確保衛生、安全地保管產品等及包材,應配備必要的設施。二 生產操作區應該有足夠的面積

? 三 配備產品等及包材檢驗分析用的必要的設施及設備。但是,當該生產企業被允許使用其它檢驗分析設備,或者委托其它檢驗分析機構進行分析實驗時,則此規定不適用。(硬件設施省令第10條

□ Yes  □ No


8、設備?儀器管理

在產品、原料、包材涉及的設備?儀器的管理中,必須對允許攜入倉庫區域內的物品進行限制(禁止使用木托盤),以及對托盤清潔相關的內容作出規定。

??? 當采用自動化倉庫(立體倉庫),并通過計算機系統控制物料出入庫時,全部物料受計算機化管理系統(CSV)的控制。在GMP合規性調查中,曾經也對自動化倉庫的清潔衛生程序等相關內容提出問題。此外,還必須充分考慮防止貨架掉落對策和相應的安全措施。

生產企業等應要求生產部門根據操作規程等,定期對生產設施及設備進行檢查和維修保養,同時編寫相關完整記錄并保存。(省令第10條第8號)?! 酢es  □ No

生產企業等必須要求質量部門根據操作規程等,定期對檢驗分析設備及儀器進行檢查和維護保養,編寫相關完整記錄并保存。同時正確、有計劃地對檢查分析的計量儀器進行定期校驗,制成相關記錄并保存。(省令第11條第1項4號)。

?□ Yes  □ No


?對產品的質量有可能產生影響的所有公用設施(蒸汽、氣體、壓縮空氣等 )應當定期實施監控,以保證其符合規定的標準。在超出限度時,應當采取相應措施(GMP指南4.20) 

□ Yes  □ No


9、校驗

如上所述,在實施溫濕度監控時,必須對所使用的溫濕度計進行校驗。

假設發生停電,一定會考慮到使用備用設備進行監控。停電時,空調停止運行,為了評估溫度是否發生了偏差(溫度、時間),必須要求有相應的溫濕度數據提供依據。備用的儀器如果不進行校驗,監控結果也就毫無意義。

?生產企業等應要求生產部門根據操作規程,合理進行計量儀器的校準。同時編寫相關記錄并保存。(省令第10條第8號)?!?/span>

□ Yes  □ No


?醫藥品?醫藥部外品GMP省令第10條第8號中與生產管理相關的計量儀器的校準,及第11條第4號中與檢驗分析相關的計量儀器的校準管理程序中,要求列出所有計量儀器的清單,評估各儀器對產品的質量風險,事先規定是否需要校準及校準頻率等。

?計量儀器應該使用可以溯源至國家計量標準的方法進行校準。(GMP指南4.81)。  

□ Yes  □ No


?關于重要的計量儀器,必須明確標識其校準狀態。要求在儀器上貼上標簽、標識,標簽上須注明校準結果和下次校準日期。(GMP指南4.82) 

□ Yes  □ No


?禁止使用不符合計量校準規范的計量儀器。對校準不合格、超過校準日期的儀器必須貼上“禁用”標簽。(GMP指南4.83

□ Yes  □ No


?重要的計量儀器一旦發現與事先規定的校準標準值存在一定偏差時,必須對前次校準后使用該儀器生產的產品質量進行徹底調查評估。具體調查方法,例如可以用正常計量儀器對上次校準后生產的產品的留樣進行檢驗分析,結果進行對比,確認測量數值是否存在問題等方法。當調查結果確認有異常時,必須積極采取必要的措施。(GMP指南4.84)?!?/span>

□ Yes  □ No


10、衛生管理

產品、原輔料及包材的儲存區域必須積極采取防止異物混入措施。如上所述,不僅要考慮到廠房設施及設備構造的符合性,也必須重視操作崗位人員的管理工作。洗手是衛生管理的基本要求,必須將正確的洗手方法規定到操作規程中以確保正確性和規范性。

此外,正確的更衣程序、外來人員的準入限制(允許到何種程度)等也是明確區分倉庫內的潔凈區/非潔凈區重要的管理項目。

?生產企業等應根據不同區域制定相應的“衛生管理標準操作規程”并保存。操作規程中應記載廠房設施及設備的衛生管理、職員的衛生管理及其他必要的項目內容(省令第8條第1項)?!?/span>

□ Yes  □ No


?第1項“廠房設施及設備的衛生管理、職員的衛生管理及其他必要的項目內容”中包含以下具體內容。

A.設施及設備的衛生管理相關事項

(1)有關應保持清潔的設施設備的事項

(2)有關設施設備清潔頻率的事項

(3)有關設施設備清潔操作程序的事項

(4)有關確認設施設備清潔情況的事項

(5)其他設施設備的衛生管理的事項

B:人員的衛生管理相關事項

(1)有關人員更衣標準等事項

(2)有關把握員工健康狀況的事項

(3)有關洗手程序的事項

(4)其他職員衛生管理的必要事項

C.其他衛生管理的必要事項(藥食監麻第0330001號第3章第3條第8項(4) 

□ Yes  □ No


?所有盛放原料及包材的容器不得直接放置于地面。為保證其潔凈度和便于后續的檢驗分析,必須放置在與地面有一定距離的托盤、墊倉板等上面(GMP指南6.41

□ Yes  □ No


11、環境管理

如上述多個確認項目內容所示,必須對通過符合性確認的設備設施實施日常監控,并保留相應記錄。除溫濕度管理以外,下一條防蟲防鼠問題也必須通過嚴格的日常監控進行管理。

?第2項“產品等的儲存、生產工藝的管理及其他必要的項目內容”中包含以下具體內容。

(4)作業環境管理相關事項(藥食監麻第0330001號第3章第3項第8條(7)

□ Yes  □ No


12:防蟲?防鼠管理

由于產品中發現蟲子(或者蟲子尸體的一部分)從而導致的產品回收,不論事后采取何種措施,都是致命的缺陷。因此不能只依賴一時的鼠蟲害治理,必須展開大范圍的調查及嚴格的日常防蟲監控,對倉庫內的蟲害入侵風險進行評估。當某個時期出現蟲害捕獲數量明顯增加趨勢(超出設定的警戒限)時,必須按照防蟲對策的“行動限”計劃(事先制定好的)采取相應的措施積極應對。

此外,了解蟲類的生活習性可以發現蟲害喜歡的環境,也就可以大致了解蟲害的入侵途徑。防蟲防鼠工作應避免完全依賴防蟲公司,自己公司內部也必須提高蟲控意識,杜絕或減少蟲害入侵。

?衛生管理標準操作規程中應詳細記載有關滅鼠藥、殺蟲劑、防霉劑、消毒劑、清潔劑等藥品的使用規定。(GMP指南4.51) 

□ Yes  □ No


?生產企業在具體操作時,應遵守下列事項。????

二 防止鼠類、蚊子、蒼蠅等蟲害在工廠內外的發生,控制蟲害在最低水平。(放射性醫藥品的制造及管理規則第2條第2號) 

□ Yes  □ No


13、放行管理

審核人按照“成品審核放行單”嚴格審核,審核符合要求后批準放行。筆者曾聽過這樣的案例:工廠因為卡車安排調度的問題,在放行判定結果出來之前,就將產品裝上卡車并發往客戶處。這是嚴重的違反GMP管理的事例,希望大家一定要注意杜絕此類問題的發生。

同時,在從倉庫運出產品時,卷簾門一直呈開放狀態,從異物防范對策、防蟲對策角度考慮必須限定與外界開放的時間。特別要注意在日落前后這段時間的蟲害入侵情況。

此外,要求進行溫度控制的作業(特別是夏季),有些產品長期存放在倉庫的理貨區,為避免偏離儲存條件、防止偏差的發生,應當在此區域迅速進展開作業。同時,必須對產品在裝入冷鏈貨車之前的溫度、貨車運送途中的溫度進行合理地控制。(GDP:Good Distribution Practice 藥品良好流通規范)

?決定是否可以從制造所批準放行產品的產品放行責任人應具備一定的專業資質和生產質量管理經驗,能正確、有序地執行該業務內容(省令第12條第2項)?!?/span>

□ Yes  □ No


?產品放行責任人履行職能時,制造業者等不得干擾和阻擾 (省令第12條第3項)?!?/span>

□ Yes  □ No


?放行負責人未做出最終判定前,制造業者等不可擅自放行(省令第12條第4項)?!?/span>

□ Yes  □ No


?須制定一個對產品質量不產生惡劣影響的方式進行運輸(GMP指南9.20)?!?/span>

□ Yes  □ No


?負責產品運輸的人員應確認并遵守規定的運輸條件及儲存條件(GMP指南9.21)?!?/span>

□ Yes  □ No


?供其他生產企業生產時所用的產品在放行時,如若發現有危及此產品質量的事態發生時,應立即將此事態告知給終端的醫藥品制造銷售企業,此外還應告知給下游直接用戶的生產企業。(GMP指南9.22)?!?/span>

□ Yes  □ No


14、教育培訓

在“物料系統”的檢查過程中,規定了大多數確認項目和內容。對人員實施的操作規程和實際技能的培訓都有可能直接或間接地影響產品質量。因此要高度重視對員工的教育培訓工作,做好相關記錄以保證產品質量。

?生產企業等應事先指定專門人員,根據操作規程,實施以下各項內容。

一 ?必須有計劃地對從事生產?質量管理的人員實施與生產管理及質量管理相關內容的教育培訓。

二 教育培訓的實施情況須以書面形式向生產管理人員報告。

三? 編寫教育培訓實施的相關記錄并保存。(省令第19條

□ Yes  □ No


?“教育培訓”的內容包含理論教育和實際操作技能兩方面(藥食監麻發 第0330001號第3章第319.(4)

□ Yes  □ No


?“與生產管理有關的必要的教育培訓”,根據從事作業類型的不同,包含以下內容。

(1)GMP概論(包括相關法令)

(2)衛生管理概論

(3)該制造業者等(或制造所)相關的GMP概要

(4)與實際崗位專屬技能相關的事項(包括實操培訓)

藥食監麻發第0330001號第3章第3 19.(5)) 

□ Yes  □ No


?教育培訓的實施情況,應由質量部門予以審核批準。(GMP指南3.21)?!?/span>

□ Yes  □ No


?對于外來人員或者未經培訓的人員, 原則上不得進入生產區及檢驗分析有關的區域(以下稱為“檢驗分析區”)。特殊情況特需進入的,應當事先對相關注意事項進行指導。 (GMP指南3.23)。

□ Yes  □ No


此篇筆者對GMP合規性調查中作為系統檢查制度的概要和構成體系之三的“物料系統”進行了闡述。日本的藥政部門(PMDA)實施的GMP合規性調查中,第一項“視察車間”時最先檢查的就是產品、原輔料及包材存儲區域(倉庫)管理。如果這一環節比較混亂,沒有進行規范且有序地管理,極有可能對后續的調查產生一定的負面影響。

制藥企業無論其規模大小,都必定設有倉庫。日本藥政部門實施的GMP合規性調查中,由于倉庫管理混亂產生的缺項項目占比不低。希望大家引起重視,抓住檢查的要點。

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