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【深度解讀】免疫治療最新應用進展

原能細胞2020-02-12 13:56:22


免疫系統紛繁復雜,近百年來人們經過漫長的探索,試圖通過提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性、激發和增強機體抗腫瘤免疫應答、協同機體免疫系統等方法殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長,但均未取得令人滿意的療效。



在我國古代就有記載使用相關方法治療天花等嘗試,免疫治療在醫學發展史上是為患者帶來福音的。腫瘤的免疫治療始于18世紀,在上世紀80年代出現IL-2治療、細胞生物治療等,后經幾十年的發展,出現T細胞靶向治療等。與傳統治療方法試圖直接殺傷腫瘤細胞不同,腫瘤免疫治療(Immuno-oncologyTherapy)通過激活機體免疫系統實現對腫瘤細胞的殺傷,其思路是革命性的。近3年內,FDA批準了首個PD-1Pembrolizumab(Keytruda)、首個溶瘤病毒Talimogenelaherparepvec(lmlygic)、首個BiTEs(BispecificT-Cell Engagers) Blinatumomab(Blincyto)、首個CAR-T tisagenlecleucel(Kymriah),這類藥物的出現標志著新的免疫治療掀起一輪風暴。


雖然這些藥物在國內還未上市,但是對很多經歷過多線治療、已經無更好選擇的患者來說無疑是最后求生的希望。今天我們盤點了部分免疫治療類藥物的最新臨床應用,希望這些藥物盡早在國內上市,造福更多癌癥患者。


CTLA-4單抗(Ipilimumab)


CTLA-4(CytotoxicT-Lymphocyte-Associated Protein 4,細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4)是表達在已激活的T-effector細胞和T-regulatory細胞表面的受體。CTLA-4在多種癌癥中過表達,導致腫瘤生長失控;而抑制CTLA-4可增強T細胞活化和增殖,同時下調T-reg介導的免疫抑制。


首個CTLA-4抑制劑是于2011年獲批上市的YERVOY(Ipilimumab),由BMS研發。它也是FDA批準的第一個免疫檢查點抑制劑藥物,用于治療晚期黑色素瘤。近年來,Ipilimumab與其它藥物的聯用被認為是一個可行的思路。2015年10月,FDA批準Nivolumab聯合Ipilimumab用于治療BRAF V600野生型的無法手術或晚期黑色素瘤患者,取得不錯的療效。


PD-1信號通路


PD-1單抗(Opdivo、Keytruda)


程序性死亡因子-1(programmed death 1, PD-1)是一種I型跨膜糖蛋白,屬于免疫球蛋白超家族成員,主要表達在活化T細胞上,以單體的形式存在于細胞表面,程序性死亡因子配體(programmeddeath ligand 1, PD-L1)是PD-1最主要的配體,在免疫應答的負性調控方面發揮著重要作用。臨床前研究發現,阻斷PD-1/PD-L1信號可以促進腫瘤抗原特異性T細胞的增殖,增強免疫反應,從而發揮殺傷腫瘤細胞的作用。


一般來講PD-1類藥物的有效率在20%左右。對于PD-L1高表達的患者可能會達到45%,存在dMMR突變的患者約可達到40%。經典性霍奇金淋巴瘤使用免疫治療有效率可達90%。


今年11月13日,百時美施貴寶宣布,其臨床3期試驗CheckMate-025研究的最新3年生存數據。在既往接受過治療的晚期腎細胞癌患者中,PD-1單抗Opdivo(n=4063,3mg/kg)治療組相比依維莫斯(n=397,10mg/d)治療組中患者的中位生存期(25.8 vs 19.7個月)顯著延長,患者的3年生存率(39%vs 30%)也顯著提升。此外,Opdivo的安全性數據與之前的研究結果一致。


溶瘤病毒原理


溶瘤病毒制劑(Talimogene laherparepvec)


溶瘤病毒是一類用于惡性腫瘤治療的病毒。在幾十年前,科學家們就已經發現了一些病毒更容易感染腫瘤細胞、可導致宿主腫瘤細胞破裂“溶解”的現象,并且開始利用這一現象開發新的治療方法。為了提高溶瘤病毒的效果和安全性,研究者們對天然病毒進行了基因工程改造,此次獲批上市的就是這樣一種改造病毒。

Talimogene laherparepvec是對單純皰疹病毒進行改造得到的。在進行治療時,這種病毒制品要在黑色素瘤病灶的局部進行注射,這些病毒可以感染黑色素瘤細胞,在細胞內復制并導致宿主細胞破裂死亡。同時,這種經過改造的病毒還可以表達粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF),這種因子可以作用于免疫系統,進一步促進對腫瘤細胞的清除。

基于臨床研究結果,FDA批準將這種治療用于皮膚和淋巴結處無法通過手術完全移除的黑色素瘤病灶。黑色素瘤是源于黑素細胞的惡性腫瘤,在皮膚癌中,它是十分兇險的一種。FDA生物制品評估和研究中心主任卡倫·米德休恩(Karen Midthun)表示:“黑色素瘤是一種嚴重的疾病,它可以進展擴散到身體的其他部位,這會使治療變得困難。而此次的批準可以為患者和醫務人員提供新的治療選擇?!?/span>

CAR-T細胞療法


CAR-T細胞治療(Kymriah)


CAR-T,即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。具體來說,就是把病人的免疫T細胞在體外通過生物技術改造,令其識別腫瘤細胞表面的抗原,然后把這些細胞輸回給病人,達到識別、殺死癌細胞的效果。


今年8 月 30 日,諾華的Kymriah(tisagenlecleucel,CTL-019)成為美國FDA 批準上市的首個 CAR-T 療法,該療法用于治療兒童和年輕成人(2~25 歲)的急性淋巴細胞白血?。ˋLL);同樣是在8 月,吉利德以?119 億美元現金收購了凱特藥業(Kite Pharma),緊接著在10 月 19 日,FDA宣布批準了吉利德旗下凱特的 CAR-T 療法Yescarta(KTE-C19,axicabtagene ciloleucel)上市,Yescarta 成為FDA 批準的第二款 CAR-T 療法,Yescarta 主要用于治療罹患特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者。


新型免疫療法有著巨大的發展潛力和臨床應用前景,也為人類面臨的大多數醫學難題帶來了新的希望。以細胞治療為代表的技術興起,為應對癌癥等重大疾病從本質上提供了全新的解決方案,正迅速改變著醫療保健領域的現狀。目前,在全球超過800個再生醫學臨床試驗中,有超過40%的項目屬于免疫細胞療法,僅細胞治療應用于腫瘤治療市場就有望在2030年達到300億美元的規模。


細胞治療法規與技術研討會


上個月藥品審評中心在北京召開了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》定稿會和《細胞治療法規與技術研討會》,國家的產業政策越來越支持免疫治療的發展,當然國家也在大力推進這一新興領域的監管,最近出臺的藥品審評審批改革意見就很好的印證了這一發展趨勢。


另外,生物細胞存儲領域的壯大發展,也為免疫治療的臨床應用提供了充足且優質的治療資源,為科學、醫學研究提供精確可靠的數據支持,原能細胞則一直秉承著“存原始細胞,儲生命之能”的信念,致力于該領域的不斷發展,2016年,原能細胞與長征醫院共建了全國第一個全自動生物樣本庫,2017年,又再次合作,共建了-196℃的深低溫全自動細胞庫,從程序降溫、運輸到存取,全線使用自動化,確保了存儲樣本的安全和質量。同時,公司與華盛頓大學合作,共建深低溫冷凍實驗室,研發針對不同細胞的高效凍存技術和相關的凍存產品,進一步鞏固公司在行業內的領先水平。


我們相信這一領域的一系列技術一定會為廣大癌癥患者帶來新的選擇,我們也希望癌癥等重大疾病問題未來會逐步被攻克。


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存原始細胞,儲生命之能?

原能細胞科技集團,由知名企業家瞿建國先生及上市公司開能環保發起創建,地處上海生物醫學的硅谷——張江藥谷,總部占地約60畝,首期投資12-15億。原能集團致力于研究、開發細胞生物組織的低溫冷凍技術與設備,投資建設大規模的低溫生物冷凍細胞庫;構建與細胞、組織樣本相匹配的生物信息數據庫。公司建有低溫生物冷凍技術平臺,低溫生物冷凍設備研發平臺,免疫細胞、干細胞臨床級制備中心,蛋白純化表達、病毒包裝等多個技術平臺,為細胞銀行的建設發展提供支持。


原能集團與美國華盛頓大學、中國軍事醫學科學院、復旦大學、上海健康醫學院、中科院巴斯德所等科研機構共建科研平臺;與上海長征醫院、上海中山醫院等三甲級醫院共建臨床平臺;攜手努力為中國人大健康事業、社會老齡化挑戰做出更大的貢獻。




原能細胞銀行,生命種子的“安全港”


1. 符合國際AABB標準,千萬份級大規模專業化全自動生物細胞庫,庫內全自動智能運行、機器人值守,以確保細胞儲存過程的精準、高效無風險;

2. 分區模塊組合,存儲規模從數萬至以上級無限可選,空間布局更科學合理、存取更方便快捷。運行節能,成本耗費更低;

3. 從采集、制備、至儲存庫環節多重信息安全數碼驗證,確保樣本安全。儲運過程由GPS自動定位、遠程信息聯網管控。流程數據自動記錄,故障自動監測報警;

4. 可選單人單空間永久儲存方案,及單管單支液氮環境下的存取技術,能確保細胞更私密、安全、可靠;

5. 設有細胞制備液氮工作站連鎖聯網、運輸至儲存庫密封無縫自動對接、全程液氮環境保障,確保細胞品質的更安全、更可靠。


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